您好,欢迎光临360毕业设计网 [登陆] [注册] 会员中心 | 联系我们
  首页  ASP  VB  VF  机械  模具  工艺夹具  电子  通信  汽车  制冷  材料  开题报告  订购  
   
热门关键词:  计算机  plc  单片机  仿真  土木  营销  会计  建筑  教育  热处理  数控  液压  化工  安卓  人力资源  
  推荐论文 MORE 
当前栏目:首页 > 开题报告
糖皮质激素对牛NCOR1基因转录活性调控作用研究 
价格:300元
付款请加QQ:604664738
浏览数:154
页 数:43
字 数:18596
分享到:

                              (生物科学专业毕业论文) 糖皮质激素对牛NCOR1基因转录活性调控作用研究

 一、选题的目的和意义; 
NCoR1作为一个重要的辅抑制子对脂肪细胞分化和肌肉发育有重要作用,使NCoR1作为肥胖病和肌肉萎缩疾病的潜在治疗靶点。同时,NCOR1基因在小鼠上的研究也提示我们该基因可能成为培育产肉量高、肌内脂肪含量高的肉牛新品种的重要候选功能基因。糖皮质激素调控及在成脂分化脂代谢中作用
 
二、选题的依据; 
核受体辅抑制子(Nuclear receptor corepressor 1, NCOR1)属于类固醇激素-视黄酸受体相关辅抑制子家族,经与其它配体结合形成转录复合物,通过介导染色体紧缩、组蛋白乙酰化以及直接互作等多种方式调控基因表达,从而在机体的生长发育、细胞分化等体内许多生理过程中发挥作用(Oberoi et al.2011;Pourcet et al.2010)。近年来研究发现, NCOR1与NCOR2(NCOR1旁系同源)可以特异结合脂肪细胞分化重要调节蛋白PPARγ,并抑制其调控的下游基因转录活性,进而抑制脂肪细胞分化(Yu et al.2005)。脂肪细胞特异性敲除NCOR1基因小鼠(AKO小鼠)中PPARγ相关基因上调,而周期素依赖性激酶5 (Cyclin-dependent kinase-5, CDK5)调节的PPARγ ser-273位磷酸化水平下降,而PPARγ磷酸化水平的下降可能进一步激活下游调控因子,促进脂肪形成,导致小鼠肥胖 (Choi et al.2010; Li et al.2011)。而肌肉组织特异性敲除NCOR1基因,导致小鼠肌肉量以及线粒体数量和活性都有所增加,使得小鼠运动耐力增强。进一步研究发现,NCOR1调节了肌肉增强因子2 (Myocyte enhancer factor-2, MEF2)、雌激素受体相关受体(Estrogen receptor related receptor, ERR)和PPARδ等控制肌肉功能的转录因子活性(Yamamoto et al.2011)   
三、国内外研究概况;
1.对糖皮质激素受体及其调控基因转录的研究 
糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)在机体的生命活动中具有重要作用。它是激素核受体家族中的一个主要成员,同时也是一种重要的核转录因子,转录调控多种基因表达。糖皮质激素作用的发挥必须与糖皮质激素受体结合。糖皮质激素受体不仅能参与机体应激反应,而且具有抗炎抗免疫作用和促细胞凋亡作用。目前已知的 GR 有三种类型,分别为 α、β 和 P 型,糖皮 质激素受体在应激及 GC 抵抗中扮演着重要的角色。
1.1糖皮质激素受体的结构及其功能区
GR 是可溶性单链多肽组成的磷蛋白,人类的 GR 基因位 于 5 号染色体上,由 9 个外显子组成。GR 基因在第 9 个外显 子处经不同剪接生成两种不同 GR 蛋 白 质 形 式 , 分 别 称 为GRα 和 GRβ。它们的基因结构高度同源,其中前 8 个外显子结构完全相同,第 9个外显子分别为 9α和9β外显子9α和 9β分别构成 GRα 和 GRβ 基因,GRα 和 GRβmRNA 的 N 端的 727 个氨基酸组成完全相同,区别在于 C 端。结构上 由 3 个功能区组成,包括有基因转录激活功能的氨基端、位于中 部 的 DNA 结合区和含有激素结合区的羧基端 。另 外 ,在DNA 结合区和激素结合区之间还有一个 D 区域,与 GR 向核内的移行有关
1.2 糖皮质激素受体的分布与调节
机体所有的有核细胞均表达一定数量的 GRα,GRβ 则 主要分布于 T 淋巴细胞、巨噬细胞和嗜碱性粒细胞。GRα 广泛存在于脑内神经元和神经胶质细胞,但以边缘系统的海马、隔区、下丘脑分泌 CRH 和 AVP 的小细胞神经元、垂体促肾上腺皮质激素分泌细胞最为丰富。脑干的上行单胺能神经元、丘脑 核 团 、纹 状 体 、杏 仁 核和皮质也存在相当丰富的 GRα。RβmRNA 仅存在于下丘脑、海马神经元,且最多处仅为GRα 的 1%。GRαmRNA 表达水平明显高于 GRβmRNA,多 数细胞中 GRαmRNA 与 GRβmRNA 表达量之比大于 500。有些学者认为炎症可使 GRα 亲合力下降以及对激素 治疗的敏感性减退,机制可能与细胞因子的作用有关。但 GRβ的表达和调节与 GRα 相比有不同之处,很多致炎细胞因子可 显著上调 GRβ 的表达。研究结果发现,溃疡性结肠炎患者肠 粘 膜 细 胞 中 GRα 与 GRβ 均有表达,在激素敏感组中 GRα 的表达较抵抗组高,而 GRβ 含量较抵抗组低,这一方面明 GRα 含量越高,疗效越敏感;GRβ 含量越高,疗效越差。
1.3 糖皮质激素受体的作用机制
GR 作用机制相当复杂,可能为多种机制共同作用。GR 是一种配体激活的内源性转录因子。当无 GC 时,GR 在细胞质 内以蛋白复合体形式存在,此复合体由 1 个受体分子,1 分子 亲免素,2 分子热休克蛋白 90 (Hsp90),1 分子 Hsp70 和 1 分子 Hsp56 组成,不具有刺激转录的活性。当  GC 以被动扩散进入 细胞质后,GR 则与 HSP90 等解离并发生自身构象改变,并暴 露出被覆盖的 DNA 结合区,从而启动核转位信号,使 GR-GC 复合物进入细胞核,通过 NDA 结合区与靶基因上的激素结合 区结合,GR-GC 复合物与激素结合区结合后还不能调控靶基 因的转录,尚需与转录共激活因子及基础转录复合物中转录因 子相互作用,才能特异性地促进靶基因的表达而发挥激素效 应。GR 的结合活性由两方面的因素决定:一是 GR 的数量;另 一个是 GR 的配体亲和力,Hsp90 是影响 GR 亲和力的重要因 素之一。在这个机制中,Hsp90 的作用至关重要,只有它与 GR 的配体结合域结合后,GR  才具有对 GC 的高亲和性。如缺 乏 Hsp90 时 GR 对 GC 的亲和力是极低的。合适的 Hsp90/GR 值对于维持 GR 的亲和力和结合活性是非常重要的。
2.对NCOR1基因的研究 
核受体辅抑制子(Nuclear receptor corepressor 1, NCOR1)属于类固醇激素-视黄酸受体相关辅抑制子家族,经与其它配体结合形成转录复合物,通过介导染色体紧缩、组蛋白乙酰化以及直接互作等多种方式调控基因表达,从而在机体的生长发育、细胞分化等体内许多生理过程中发挥作用(Oberoi et al.2011;Pourcet et al.2010)。近年来研究发现, NCOR1与NCOR2(NCOR1旁系同源)可以特异结合脂肪细胞分化重要调节蛋白PPARγ,并抑制其调控的下游基因转录活性,进而抑制脂肪细胞分化(Yu et al.2005)。脂肪细胞特异性敲除NCOR1基因小鼠(AKO小鼠)中PPARγ相关基因上调,而周期素依赖性激酶5 (Cyclin-dependent kinase-5, CDK5)调节的PPARγ ser-273位磷酸化水平下降,而PPARγ磷酸化水平的下降可能进一步激活下游调控因子,促进脂肪形成,导致小鼠肥胖 (Choi et al.2010; Li et al.2011)。而肌肉组织特异性敲除NCOR1基因,导致小鼠肌肉量以及线粒体数量和活性都有所增加,使得小鼠运动耐力增强。进一步研究发现,NCOR1调节了肌肉增强因子2 (Myocyte enhancer factor-2, MEF2)、雌激素受体相关受体(Estrogen receptor related receptor, ERR)和PPARδ等控制肌肉功能的转录因子活性(Yamamoto et al.2011)。上述实验表明,NCoR1作为一个重要的辅抑制子对脂肪细胞分化和肌肉发育有重要作用,使NCoR1作为肥胖病和肌肉萎缩疾病的潜在治疗靶点。同时,NCOR1基因在小鼠上的研究也提示我们该基因可能成为培育产肉量高、肌内脂肪含量高的肉牛新品种的重要候选功能基因。糖皮质激素调控及在成脂分化脂代谢中作用
四丶研究内容 ;
核受体共抑制因子-1(Ncor1)是组蛋白脱乙酰基酶-3(Hdac3)的一个激发因子,是胚胎生成所必需的,但其生理功能却不知道。现在,用缺失Ncor1的基因剔除小鼠所做实验表明,Ncor1-Hdac3相互作用的破坏引起时钟基因的异常调控,导致异常节律行为——睡眠-清醒周期接近23小时,而不是正常的24小时。由于能量消耗增加,这些小鼠还比正常情况下更瘦,对胰岛素更敏感。在活体中,一个功能性Ncor1-Hdac3复合物的失去,会改变几个代谢基因的振荡模式,说明代谢的节律性调控是正常能量平衡的关键。以Ncor1-Hdac3酶为治疗目标,在营养压力型疾病如肥胖症和糖尿病的治疗中,可能是一种具有高度特异性的干预手段。
五丶研究方法及技术路线; 
利用病毒敲除了小鼠肌肉中的NcoR1。敲除后,线粒体全力工作,小鼠能够比对照跑得更快更远。转录共调控因子控制了许多转录因子的活性,被认为对基因表达模式有着广泛的影响。在本研究中,敲除了小鼠肌肉中的NcoR1,发现肌肉量以及线粒体数量和活性都有所增加,使得小鼠运动耐力增强。处理过的小鼠在2小时内能跑1600米,而对照小鼠只能跑800米。在小鼠中,NCoR1调节了MEF2、PPARβ/    和ERR等控制肌肉功能的转录因子活性。NCoR1水平的降低导致这些转录因子的激活,从而促进了氧化代谢。通过敲除NCoR,极大地提高了小鼠的胰岛素敏感性,从而揭示了一种细胞作用新机制,提出了糖尿病治疗的新思路。 研究人员创建了一个基因敲除小鼠模型(AKO),这一模型中脂肪细胞缺乏NCoR,研究人员发现这种模型小鼠即使喂食了易导致肥胖和糖尿病的食物,但是依然存在葡萄糖耐受性,而且这些小鼠还表现出肝脏,肌肉,脂肪中的胰岛素敏感性,以及系统炎症的降低,这些数据都表明一旦敲除NCoR,整个动物体内的胰岛素敏感性大幅度提高了。研究人员发现,在AKO小鼠中,脂肪组织中PPAR    响应基因上调,而CDK5介导的PPAR    ser-273磷酸化降低,创建出一个持续激活的PPAR    状态。这表明NcoR作为一个接头蛋白,增强了CDK5的活性,并磷酸化PPAR  
六丶预期结果; 
NCoR1作为一个重要的辅抑制子对脂肪细胞分化和肌肉发育有重要作用,使NCoR1作为肥胖病和肌肉萎缩疾病的潜在治疗靶点。同时,NCOR1基因在小鼠上的研究也提示我们该基因可能成为培育产肉量高、肌内脂肪含量高的肉牛新品种的重要候选功能基因。糖皮质激素调控及在成脂分化脂代谢中作用
七丶研究的创新点; 
NCOR1与NCOR2(NCOR1旁系同源)可以特异结合脂肪细胞分化重要调节蛋白PPARγ,并抑制其调控的下游基因转录活性,进而抑制脂肪细胞分化(Yu et al.2005)。脂肪细胞特异性敲除NCOR1基因小鼠(AKO小鼠)中PPARγ相关基因上调,而周期素依赖性激酶5 (Cyclin-dependent kinase-5, CDK5)调节的PPARγ ser-273位磷酸化水平下降,而PPARγ磷酸化水平的下降可能进一步激活下游调控因子,促进脂肪形成,导致小鼠肥胖 (Choi et al.2010; Li et al.2011)。而肌肉组织特异性敲除NCOR1基因,导致小鼠肌肉量以及线粒体数量和活性都有所增加,使得小鼠运动耐力增强。进一步研究发现,NCOR1调节了肌肉增强因子2 (Myocyte enhancer factor-2, MEF2)、雌激素受体相关受体(Estrogen receptor related receptor, ERR)和PPARδ等控制肌肉功能的转录因子活性(Yamamoto et al.2011)
八丶所需主要仪器设备和试剂及工作条件;
冷冻离心机、冷藏冷冻箱、恒温培养箱、超声波细胞粉碎仪、基因扩增仪、微量加样器、高压灭菌仪、电子天平、全温振荡培养箱、紫外分光光度计、超净工作台、电热鼓风干燥箱、电泳仪、电泳槽、PCR仪、凝胶成像系统、净化装置、消毒设备、数字式酸度计、分析天平. 等
 
 
你可能需要的论文
华茂科教设备有限公司融资
浅析海澜之家仓储管理的问
江苏欣荣吊装公司财务管理
(代写会计成本管理毕业论
如东海达紫菜营销策略分析
基于无锡和平书院教育有限
(营销管理论文)无锡灵山
(代写财务专业毕业论文)
江苏亨通电子线缆科技有限
新友联纸塑包装彩印有限公
(代写旅游毕业论文)出境
江苏通达动力公司的财务风
 
我要咨询
 
设计分类
  ASP   VB
  VF   机械
  模具   工艺夹具
  电子   通信
  汽车   制冷
  材料   开题报告
 
最新设计
华茂科教设备有限公司融资管理问题及对策
我国共享汽车发展与现状分析
浅析海澜之家仓储管理的问题及解决方案
单车数据采集系统的设计与制作
基于PLC隧道射流风机自动控制系统设计
江苏欣荣吊装公司财务管理问题及对策研究
基于PLC三层双列三十车位立体车库自动化
20钢轴承套圈热处理工艺设计
三菱PLC在矿井通风控制与检测系统中的应
基于机器视觉的汽车变速箱安装检测系统设计
基于智能减震车轮的计算与设计 (电气自
电池片串焊机下料输送系统的研制
(代写会计成本管理毕业论文)浅析无锡85
如东海达紫菜营销策略分析
基于无锡和平书院教育有限公司的网站规划方
订书机的三维扫描与数字化模型重构
(营销管理论文)无锡灵山胜境经营公司五印
(代写财务专业毕业论文)浅析中小企业内部
江苏亨通电子线缆科技有限公司财务与营销一
轮刀式饲草切碎机的设计(说明书+cad图
新友联纸塑包装彩印有限公司盈利能力分析及
(代写旅游毕业论文)出境海岛游目的地及其
江苏通达动力公司的财务风险与对策研究
基于机器视觉的自动分拣控制系统设计
基于Visual Studio 2012
生命周期下金盈飞塑料有限公司的所得税对研
论中通快递在物流中“破损件”的仲裁处理
软通动力企业营运资金管理研究(会计专业论
   
蜀韵文学网 新概念作文 大学生网 swiper 人人文库 爱漫画 电子酷币 代写硕士论文 大数据培训
成都卫生学校 宣传片制作公司 北京SEO公司 博瑞智教育 论文查重
在线留言 -帮助中心 - 关于本站 - 购买须知 - 购买流程 - 联系我们
本站所列设计(论文)资料均属于原创者所有,初衷是为大家参考和学习交流之用,请勿做其他非法用途
本站不接受任何形式的代理.如有侵犯您的权利或有损您的利益,请联系本站,经查实我们会立即进行修正或删除相关内容! 沪ICP备18004504号
客服QQ:604664738 E-mail:604664738@qq.com
在线咨询