单乙酰更昔洛韦和盐酸缬更昔洛韦工程分析

单乙酰更昔洛韦和盐酸缬更昔洛韦工程分析

 单乙酰更昔洛韦和盐酸缬更昔洛韦工程分析

产品介绍
中文名称:(S)-2-氨基-3-甲基丁酸 (R,S)-2-[(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟基丙酯
英文名称:Valganciclovir
分子式:C14H22N6O5·HCl
结构式:
分子量:390.82
理化性质及用途:白色结晶性粉末,无臭,无味,易溶于水,微溶于甲醇,在乙醇中极微溶解,不溶于二氯甲烷、丙酮。抗病毒药,是鸟嘌呤类似物类抗病毒药物,用于治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)患者的巨细胞病毒(CMV)视网膜炎。
反应原理
盐酸缬更昔洛韦盐酸的生产是以更昔洛韦和原乙酸三甲脂为起始原料,在DMF溶剂和三氟乙酸催化下发生环合反应,再经水解反应,生成单乙酰更昔洛韦。单乙酰更昔洛韦与N-(苄氧基)羰基-L缬氨酸在DMF容积和DMAP(二甲氨基吡啶)的催化作用下发生缩合反应生成单脂缩合物,再经哌啶脱乙酰基,与HCl合成,生成盐酸缬更昔洛韦盐酸。具体反应原理如下:
(1)环合反应
更昔洛韦与原乙酸三甲脂在DMF溶剂中,在三氟乙酸催化下发生环合反应,生成中间产物F1。
(3-1)
(2)水解反应
环合中间产物F1与水发生水解反应,生成单乙酰更昔洛韦和甲醇,见(3-2);环合未反应完的原乙酸三甲脂与水反应,生成醋酸和乙醇,见(3-3)。
(3-2)
    (3-3)
(3)缩合反应
单乙酰更昔洛韦和N-(苄氧基)羰基-L缬氨酸以DMF为溶剂,在DMAP(二甲氨基吡啶)的催化作用下发生缩合反应,生成缬更昔洛韦酯和水,发生的缩合发生式见(3-4)。
由于生成的缬更昔洛韦酯溶于DMF,生成的水与DCC(二环己基碳二亚胺)加成为N,N'-二环己基脲,促使缩合反应不断的发生,大幅提高了反应效率。DCC与水的加成反应见(3-5)。
(3-4)
      (3-5)
(4)脱乙酰基反应
缬更昔洛韦酯和哌啶发生脱乙酰反应,生成脱乙酰缬更昔洛韦酯和乙酰哌啶,反应见(3-6)。
(3-6)
(5)还原反应
脱乙酰缬更昔洛韦酯经提纯后加纯化水打浆,加入的甲酸在Pd/AC催化作用下分解出H2,H2与脱乙酰缬更昔洛韦酯发生还原反应生成的缬更昔洛韦见反应(3-7)。
(3-7)
(6)成盐反应
缬更昔洛韦再与31%HCl发生成盐反应,生成盐酸缬更昔洛韦盐酸的水溶液,见反应(3-8)。溶液经蒸发浓缩和溶剂提纯后得到盐酸缬更昔洛韦盐酸原料药。
(3-8)
工艺过程及产污环节分析
拟建缬更昔洛韦生产线以更昔洛韦和原乙酸三甲脂为起始原料,经环合、水解、缩合、脱乙酰基、还原和成盐等工序生产缬更昔洛韦,其工艺流程可分为单乙酰更昔洛韦制备工段、缬更昔洛韦酯制备工段、脱乙酰缬更昔洛韦酯制备工段、缬更昔洛韦制备工段和产品包装工段。工艺流程描述如下:
单乙酰更昔洛韦制备工段
单乙酰更昔洛韦以环合和水解两步反应制得,再经离心分离和干燥工序得到纯净的单乙酰更昔洛韦中间体。工艺过程简要叙述如下:
(1)环合/水解生成单乙酰更昔洛韦
环合:取单批次微过量的原乙酸三甲酯投入反应釜,取单批次量的更昔洛韦溶解于DMF中投入反应釜,加入一定量的三氟乙酸作为催化剂,开启搅拌,在适温下发生如(3-1)的环合反应,生成中间产物F1和甲醇。
水解:环合产物加入足量的纯化水搅拌溶解,环合中间产物F1与水发生如(3-2)水解反应,生成单乙酰更昔洛韦和甲醇;环合未反应完的原乙酸三甲脂与水发生如(3-3)水解反应,生成醋酸和乙醇。
(2)精制
结晶分离1:将水解反应物送水冷器冷却静止分层,离心甩滤,滤饼为粗品单乙酰更昔洛韦。
干燥1:单乙酰更昔洛韦湿品送热风循环烘箱干燥,除去物料表面的溶剂,得到得到纯净的单乙酰更昔洛韦中间体。部分作为副产品外售,部分
(3)溶剂回收
母液蒸馏1:分步蒸馏冷凝离心分离1的滤液,分别回收甲醇、醋酸和DMF作为副产品外售;回收三氟乙酸回用于环合工序。
冷凝工序采用三级冷凝,一级循环冷却水冷凝,二级5℃冷冻盐水冷凝。
(4)产污环节
G3-1:为母液蒸馏回收溶剂产生的未凝气,主要成分为甲醇、醋酸、DMF、等有机混合废气,送二级水洗吸收处理后高空排放。
G3-2:为单乙酰更昔洛韦湿品干燥产生的有机混合废气,经二级水吸收后高空排放。
无组织排放:重结晶分离1会产生少量集气罩未收集的甲醇挥发气。
W3-1:母液蒸馏1产生的冷凝废水,排入公司废水处理站。
S3-1:母液蒸馏1产生的蒸馏残渣,为危险废物。
缬更昔洛韦酯制备工段
缬更昔洛韦酯以单乙酰更昔洛韦为主要原料,经一步缩合反应制得,再经过滤、浓缩、溶解、重结晶分离和干燥工序得到纯净的缬更昔洛韦酯中间体,工艺过程简要叙述如下:
(1)缩合生成缬更昔洛韦酯
单乙酰更昔洛韦和N-(苄氧基)羰基-L缬氨酸以DMF为溶剂,在DMAP(二甲氨基吡啶)的催化作用下发生如(3-4)的缩合反应,生成缬更昔洛韦酯和水。缬更昔洛韦酯溶于DMF,生成的水与DCC(二环己基碳二亚胺)发生如(3-5)的加成反应,生成N,N'-二环己基脲,促使缩合反应的发生。
(2)精制
过滤1:缩合产物送过滤槽离心甩滤,滤除不溶性废渣(S3-2),滤液抽入蒸馏釜回收溶剂,析出目标产物。
蒸馏浓缩1与冷凝1:滤液送蒸馏釜蒸出DMF,析出缬更昔洛韦酯,冷凝回收DMF回用于缩合工序。
溶解分离:加入足量的无水乙醇溶解浓缩母液中的杂质,离心甩滤,滤液送蒸馏釜回收乙醇,滤饼为缬更昔洛韦酯粗湿品。
重结晶分离1:缬更昔洛韦酯粗品以足量的DMSO溶液溶解完全,再加入足量的纯化水搅拌静置,溶液中的大部分缬更昔洛韦酯重结晶析出,离心甩滤,滤液进入蒸馏工序回收DMSO,滤饼为缬更昔洛韦酯湿品,送干燥工序。
干燥2:缬更昔洛韦酯湿品送热风循环烘箱干燥,除去物料表面的溶剂,得到得到纯净的缬更昔洛韦酯中间体。
(3)溶剂回收
乙醇回收:蒸馏冷凝溶解分离的滤液,回收乙醇回用于溶解分离工序。
母液蒸馏2:分步蒸馏冷凝重结晶分离2的滤液,回收乙醇作为副产品外售,回收DMSO回用于重结晶分离2。
冷凝工序采用三级冷凝,一级循环冷却水冷凝,二级5℃冷冻盐水冷凝。
(4)产污环节
G3-3、G3-4、G3-5:分别为DMF、乙醇和DMSO蒸馏冷凝回收工序产生的未凝气,均溶于水,经二级水吸收后高空排放。
G3-6:为缬更昔洛韦酯湿品干燥产生的有机废气,经二级水吸收后高空排放。
W3-2:母液蒸馏2产生的冷凝废水,排入公司废水处理站。
S3-2:过滤1工序分离的滤渣,主要成分二环己基脲,为危险废物。
S3-3、S3-4:分别为乙醇回收和母液蒸馏2产生的蒸馏残液,为危险废物。
脱乙酰缬更昔洛韦酯制备工段
脱乙酰缬更昔洛韦酯以缬更昔洛韦酯为主要原料,经一步脱乙酰基反应制得,再经浓缩、重结晶分离和干燥工序得到纯净的脱乙酰缬更昔洛韦酯中间体,工艺过程简要叙述如下:
(1)脱乙酰基生成脱乙酰基缬更昔洛韦酯
取单批次的缬更昔洛韦酯和微过量的哌啶投入反应釜,加入足量的DMF搅拌溶解完全,在适温下发生如(3-6)的脱乙酰反应,生成脱乙酰缬更昔洛韦酯和乙酰哌啶。脱乙酰基反应产物为溶液状,送浓缩工序回收DMF和哌啶。
(2)精制
蒸馏浓缩2与冷凝2:脱乙酰基反应产物送蒸馏釜蒸出DMF和过量哌啶,析出脱乙酰基缬更昔洛韦酯,分步冷凝回收DMF和哌啶回用于脱乙酰基工序。
重结晶分离2:浓缩母液以足量的DMSO溶液溶解完全,再加入足量的纯化水搅拌静置,析出脱乙酰缬更昔洛韦酯,离心甩滤,滤液进入蒸馏工序回收DMSO,滤饼为脱乙酰缬更昔洛韦酯湿品,送干燥工序。
干燥3:脱乙酰缬更昔洛韦酯湿品送热风循环烘箱干燥,除去物料表面的溶剂,得到得到纯净的脱乙酰缬更昔洛韦酯中间体。
(3)溶剂回收
母液蒸馏3:分步蒸馏冷凝重结晶分离3的滤液,回收DMF作为副产品外售,分别回收纯化水和DMSO回用于重结晶分离3。
(4)产污环节
G3-7、G3-8:分别为DMF、哌啶和DMSO蒸馏冷凝回收工序产生的未凝气,均溶于水,经二级水吸收后高空排放。
G3-9:为脱乙酰缬更昔洛韦酯湿品干燥产生的有机废气,主要成分为DMSO,经二级水吸收后高空排放。
S3-5:母液蒸馏3产生的蒸馏残液,为危险废物。
缬更昔洛韦制备工段
缬更昔洛韦以脱乙酰缬更昔洛韦酯为原料,经二步还原和成盐工序制得,再经过滤、浓缩、溶解、脱色、重结晶和干燥工序得到纯净的缬更昔洛韦原料药,工艺过程简要叙述如下:
(1)还原成盐制备缬更昔洛韦
脱乙酰缬更昔洛韦酯经提纯后加纯化水打浆,按比例加入甲酸(H源)、甲醇(溶剂)和钯碳(催化剂)。甲酸在Pd/AC催化作用下分解出H2,H2与脱乙酰缬更昔洛韦酯发生还原反应生成的缬更昔洛韦,总反应式见(3-7)。
缬更昔洛韦再与加入的31%HCl发生成盐反应,生成盐酸缬更昔洛韦盐酸的水溶液,见反应(3-8)。
(2)精制
过滤2:生成的盐酸缬更昔洛韦盐酸水溶液送过滤槽离心甩滤,滤除废催化剂(S3-6),滤液抽入蒸馏釜回收溶剂,析出目标产物。
蒸馏浓缩3冷凝3:还原反应产物送蒸馏釜蒸出甲醇,冷凝后回用还原工序。
溶解分离:蒸馏母液加足量丙酮溶解其中的杂质,离心甩滤,滤饼再用丙酮冲洗过滤,除去其中的甲醇、甲苯、HCl等液态杂质,滤液送蒸馏釜回收丙酮。
脱色过滤:滤饼主要为盐酸缬更昔洛韦盐酸,以足量的热纯化水溶解完全后,加医用活性炭脱色,脱色完成后滤出活性炭,滤液送重结晶工序。
重结晶分离4:将脱色滤液冷却至室温,加入足量丙酮静置重结晶,离心甩滤,滤液送蒸馏釜回收丙酮,滤饼为盐酸缬更昔洛韦盐酸湿品,送干燥工序。
干燥4:盐酸缬更昔洛韦盐酸湿品送热风循环烘箱干燥,除去物料表面的溶剂,得到得到纯净的盐酸缬更昔洛韦盐酸原料药。
(3)溶剂回收
丙酮回收:溶解分离和重结晶分离4产生的滤液送精馏釜,回收丙酮回用于溶解分离和重结晶分离4工序。
(4)产污环节
G3-10、G3-11、G3-12、G3-13:分别为还原工序产生的废气,甲醇和2次丙酮蒸馏冷凝回收工序产生的未凝气,均溶于水,经二级水吸收后高空排放。
G3-14:为脱乙酰缬更昔洛韦酯湿品干燥产生的有机废气,主要成分为DMSO,经二级水吸收后高空排放。
还原工序产生少量集气罩未收集的甲醇和甲酸挥发气,溶解分离和重结晶分离4产生集气罩未收集的丙酮挥发气,无组织排放。
W3-3:丙酮回收产生的冷凝废水,排入公司废水处理站。
S3-7:丙酮回收工序产生的蒸馏残液,为危险废物。
S3-8:脱色过滤产生的脱色滤渣,为危险废物。
产品包装工段
干燥物料经粉碎机粉碎过筛,筛上物返回粉碎机内部再次粉碎,筛下物即为纯度、粒径、含量合格的产品。粉碎过筛产生的粉尘经袋式除尘器收集后与筛下料经称量、包装及检验后入库待售。
G3-15:袋收尘未收集的粉尘,经车间3号排气筒高空排放。
废气处理措施
盐酸缬更昔洛韦盐酸生产线环合反应产生的废气,溶剂回收、冷凝工序产生的未凝气及干燥工序产生的溶剂干燥废气,经专用管道经二级水吸收塔处理,吸收废水(W3)排入废水处理站,未吸收废气(G3)经车间排气筒高空排放。
盐酸缬更昔洛韦盐酸生产工艺和产污环节见图3.3-1。

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